研究揭示人类进化中“肥胖基因”的调控机制

研究揭示人类进化中“肥胖基因”的调控机制
（神秘的地球uux.cn报道）据中国科学报（任芳言）：当古人还在打猎、为食物发愁时，研究他们的揭示进化机制基因已经开始变化——总有一些人能囤积更多脂肪，或者更易于从牛奶中获得营养，人类以保有更多生存优势。调控
但在营养过剩成为普遍现象的肥胖基因今天，古老的研究基因突变反而让现代人面临更高的健康风险。
近日，揭示进化机制一项在《细胞》上线的人类研究找到了变化的关键，这一切都与一个非编码小分子RNA（以下简称小RNA）密切相关。调控
热门区域的肥胖基因小RNA
小RNA是一段由20~24个核苷酸组成的序列，单个小RNA可参与一个或多个基因的研究调控表达。
论文第一作者王立峰告诉《中国科学报》，揭示进化机制在先前工作中，人类他与论文通讯作者、调控哈佛大学医学院原教授安德斯·纳尔等人筛选出数个与肥胖、糖尿病等代谢疾病有关的小RNA。
“虽然当时我们在近两万个代谢病人的样本中筛选出了几个小RNA，但还未明确它们与代谢疾病和人类进化的直接关联。”王立峰说。
完成本次新发表的工作时，王立峰是哈佛大学医学院和马萨诸塞总医院肿瘤中心研究员。目前，他在强生公司从事心脑血管类疾病的药物筛选工作，纳尔现为伯克利大学代谢系主任。
在新研究中，王立峰等人筛选出了其中一个小RNA：miR-128-1，观察到它在机体代谢中发挥的一系列调控作用。
有意思的是，通过全基因组关联研究，研究团队发现，这个小RNA恰恰位于进化自然选择的热门区域：2q21.3。
这组基因中，有鼎鼎大名的乳糖酶基因（以下简称LCT），它的活跃表达可以促使人产生大量的酶，帮助消化乳糖、从牛奶中获取营养。在针对动物的研究中，研究者在2q21.3内也找到了不止一个促进脂肪积累的基因。
“在人类尤其是欧洲人中，2q21.3发生突变且被遗传的概率较高。”王立峰介绍，以往观点认为，2q21.3这组基因之所以成为自然选择的热门，是由于其中的LCT基因可帮助人类从牛奶中汲取营养。
但现在看来，情况有变。新的研究显示，在2q21.3这组基因中，miR-128-1也发挥了重要的“俭省”作用——它能让机体减少能量消耗，囤积更多脂肪。
时过境迁的“俭省”优势
人体中2q21.3这组基因的突变可追溯至大约7000年前，彼时人类还需要打猎生存，更易受饥荒威胁。新研究表明，miR-128-1的“俭省”特性或许让古代人更易存活，2q21.3因此而成为进化中被高度选择的基因组区域。
但在当下，人们久坐不动、营养过盛，miR-128-1的功效反而更容易将人与肥胖、糖尿病等代谢紊乱联系在一起。
“这是这项研究中很有趣的地方，miR-128-1这个小RNA和代谢疾病相关，它与人类的进化也有关联。”王立峰说。
文章中，研究团队拿出了更多miR-128-1参与代谢调控的证据。
实验时，研究者建立的小鼠模型是代谢紊乱、缺乏瘦素的遗传型肥胖小鼠，这些小鼠因缺乏瘦素而表现出明显的食欲过盛。研究者在给小鼠提供高脂饮食的同时，每周固定次数和剂量向其注射靶向miR-128-1的药物，让这一小RNA失效。
结果显示，接受药物注射的小鼠其肝脏、褐色脂肪等主要代谢组织中的miR-128-1含量明显下降。接受治疗两周后，这些摄入高脂饮食的小鼠在食量不减的情况下，体重和脂肪含量明显降低，能量消耗也更快。
研究者还对另外一部分小鼠体内的miR-128-1做了敲除处理，他们发现，小鼠连续接受高脂饮食12周后，其体内的白色脂肪组织比对照组减少了60%以上，能量消耗也显著增加，对胰岛素的反应、葡糖糖稳态表现也更好。
此外，他们还观察到小鼠体内肝脏炎症和脂肪生成标记物的表达降低。“这些都显示出，miR-128-1在肥胖小鼠中发挥着重要的代谢调节作用。”王立峰介绍。
最终，基于小鼠模型的实验结果及人类全基因组关联研究数据，研究确认了miR-128-1在代谢中的调控作用：代谢组织中高水平的miR-128-1可能会减少机体能量消耗，并促进人体中脂肪的累积。
时过境迁，帮助古代人类忍耐饥荒的小RNA反而拉高了现代人罹患代谢疾病的风险。不过，这也为研究者提供了新的治疗思路。
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.017

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